Peptides thérapeutiques CLIPS

Pas plus grand qu’un peptide et aussi efficace qu’un anticorps

Les peptides 2-CLIPS sont de petits peptides bicycliques extrêmement contraints. Il est possible d’obtenir des affinités dans une plage allant de faible à sub-nanomolaire, tout en conservant d’excellentes sélectivités. Bien que les affinités et les spécificités de ces peptides soient comparables à celles des anticorps, ils sont beaucoup plus petits (1,5-2 kDa) et peuvent être synthétisés chimiquement. Couvrant une surface de 500-1000 Å2, ils s’attaquent à des cibles difficilement repérables avec de petites molécules (par exemple, les interactions protéine-protéine).
Les propriétés des peptides 2-CLIPS peuvent être facilement optimisées par modification chimique et ajout de groupes fonctionnels par l’intermédiaire de liants, sans que l’affinité de la cible ne soit altérée.

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Radiographie montrant qu’un peptide 2 CLIPS inhibiteur de l’urokinase forme un complexe 1:1 distinct avec la protéine cible (Heinis et al., ACS Chemical Biology 2012)

Ainsi, des caractéristiques importantes peuvent être obtenues, comme une stabilité protéolytique accrue ou une demi-vie prolongée. Chez Pepscan, la découverte de peptides se focalise sur les peptides 2-CLIPS en tant que médicaments thérapeutiques potentiels. Notre technologie exclusive CLIPS, dans le cadre de la synthèse de peptides hautement contraints, en est la clé de voûte. Cette technologie est appliquée aux peptides libres en solution ainsi qu’aux réseaux de peptides immobilisés en surface. Les peptides 2-CLIPS peuvent être fabriqués avec des boucles de différentes tailles ou avec des acides aminés non naturels, ce qui permet d’accroître la diversité et ainsi de s’attaquer à différentes cibles.

Une technologie éprouvée

Les peptides 2-CLIPS constituent une nouvelle classe de médicaments dans un espace thérapeutique en plein essor, entre les petites molécules et les produits biologiques. Correspondant à une fraction de la taille d’un anticorps, les peptides 2-CLIPS présentent une affinité et une sélectivité comparables à ces derniers, mais leur pénétration tissulaire est élevée et leur pharmacocinétique est ajustable. Les peptides 2-CLIPS sont capables de s’attaquer à des cibles difficiles telles que les interactions protéine-protéine, les phosphatases et les protéases.

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Représentation schématique d’un inhibiteur peptidique 2-CLIPS 6 x 6 de l’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA)

Les peptides 2-CLIPS : liants de haute affinité pour la kallicréine

Il est désormais clairement prouvé que la base 2-CLIPS est véritablement essentielle et que l’activité fonctionnelle n’est totale qu’au niveau des « 2-CLIPS ». L’activité des deux « moitiés » de l’inhibiteur de la kallicréine, la PK15, n’a été démontrée qu’au niveau micromolaire ou supérieur. En outre, le rétro-inverso-peptide (séquence all-D inversée) ne présente aucune activité (IC50>>10 μM), ce qui montre clairement que les pharmacophores de la PK15 créent un environnement 3D unique qui est essentiel à son activité inhibitrice. En fait, les peptides 2-CLIPS offrent des affinités et des sélectivités de liaison de type anticorps, tout en présentant des caractéristiques de poids moléculaire (MW <2 kDa) semblables à celles des petites molécules classiques (MW < 500 Da).
La plate-forme technologique combinée 2-CLIPS/HiSense de Pepscan offre de vastes possibilités de découverte de nouveaux médicaments peptidiques à conformation contrainte et destinés à toute une gamme de cibles protéiques. Pepscan est prêt à collaborer avec des parties souhaitant développer de puissants inhibiteurs ou activateurs pour moduler la fonction de certaines protéines, idéalement des parties disposant de solides installations de biologie en interne.

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Activité inhibitrice de l’inhibiteur 2-CLIPS PK15 et de ses variants structurels. La forte réduction de l’activité des variants 1-CLIPS (à boucle unique, à boucle linéaire) souligne le fait qu’une structure 2-CLIPS intacte est essentielle si l’on veut que l’activité soit totale.

Une multitude d’applications

Les peptides 2-CLIPS forment une classe unique de composés et sont parfaitement adaptés à la plus grande classe de cibles biologiques du secteur, les interactions protéine-protéine (IPP). Grâce à leur structure en double boucle, les peptides 2-CLIPS possèdent des propriétés chimiques et biologiques uniques qui leur permettent de s’attaquer à des cibles médicamenteuses difficiles à traiter et connues pour jouer un rôle clé dans les processus pathologiques, mais sur lesquelles actuellement aucun médicament classique à petites molécules n’est actif. Les peptides 2-CLIPS constituent une nouvelle classe de médicaments dans l’espace thérapeutique en plein essor, entre les petites molécules et les produits biologiques, tout en combinant leurs avantages respectifs.
Hormis le domaine thérapeutique, il existe des possibilités intéressantes pour appliquer les caractéristiques de liaison de haute affinité et de sélectivité des peptides 2-CLIPS, notamment dans le domaine analytique ou diagnostique. Par exemple, le développement de telles molécules dans le cadre de la purification par affinité de protéines (thérapeutique), comme des anticorps et en particulier des fragments de ceux-ci, répondrait à un besoin important qui pourrait améliorer ou même simplifier les processus industriels actuellement utilisés. Pepscan répond volontiers aux demandes de renseignements des parties intéressées par l’utilisation de sa plate-forme pour l’une de ces applications. La plate-forme peptidique 2-CLIPS a démontré qu’elle était parfaitement adaptée pour fournir des composés de faible poids moléculaire dotés de caractéristiques de liaison de type anticorps, ce qui a permis de créer pléthore d’applications intéressantes dans différents domaines.

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Peptides 2-CLIPS : combler l’écart entre les produits biologiques et les petites molécules